12月23日，罗氏和Halozyme Therapeutics公司共同宣布，欧盟委员会已批准由罗氏Perjeta®（pertuzumab，帕妥珠单抗）和Herceptin®（trastuzumab，曲妥珠单抗）与透明质酸酶结合的固定剂量组合药物Phesgo®皮下注射（SC）制剂用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌。这是欧盟委员会第一次批准一种结合两种单克隆抗体的药品，该产品可通过使用Halozyme的ENHANZE®技术进行单次SC给药。

        据了解，欧洲对Phesgo的批准是基于关键的3期临床研究FeDeriCa的结果。FeDeriCa是一项国际性、多中心、双臂、随机、开放标签、关键的3期研究，与标准静脉输注（IV）Perjeta和Herceptin联合化疗相比，评估皮下注射Phesgo联合化疗的药代动力学、有效性和安全性。在入组的500例HER2阳性的早期乳腺癌患者中，分别在新辅助治疗（术前）和辅助治疗（术后）环境中进行治疗。研究的主要终点是与静脉注射Perjeta相比，在给定给药间隔（Ctrough）期间血液中Perjeta的最低水平。次要终点包括安全性，给定给药间隔期间血液中赫赛汀的最低水平，以及总病理完全反应，即手术时切除的组织中没有可检测到的肿瘤组织。

       FeDeriCa研究的数据在2019年12月的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布，研究达到了血液中Perjeta非劣效性水平的主要终点。主要终点的几何平均比（GMR；评估药代动力学时使用的一种平均值）为1.22（90%CI:1.14-1.31），GMR的90%CI下限为1.14（≥0.80，预先规定的非劣效性界限）。Herceptin非劣水平的次要终点也得到满足，接受Phesgo治疗的人的血药浓度不劣于静脉注射Herceptin的患者（GMR=1.33[90%CI:1.24~1.43]；GMR的90%CI下限为1.24，≥0.80）。本研究选择了非劣效性终点，以确保在相同的治疗间隔内，与已确定的静脉注射剂量相比，患者接受了足够剂量的Perjeta和Herceptin。

       此外，Phesgo联合化疗与静脉注射Perjeta、Herceptin和化疗的安全性相当。未发现新的安全信号，其中包括心脏毒性无显著差异。

Phesgo是罗氏首次将两种可通过单次SC输注的单克隆抗体结合起来。Phesgo中的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与IV输注Perjeta和Herceptin中的单克隆抗体相同。两种药物的作用机制被认为是互补的，因为两者都与HER2受体结合，但位置不同，其的联合应用被认为是对HER信号通路的一种更全面的双重阻断。

        两家公司介绍，Phesgo作为单剂量小瓶装用于SC给药，比使用Perjeta和Herceptin的标准护理疗法IV给药所用的时间快90%以上。SC给药Phesgo的初始负荷剂量大约需要8分钟，随后的每个维持剂量大约需要5分钟。与之相比，使用标准IV配方的Perjeta和Herceptin负荷剂量连续输注所需时间约为150分钟，随后两种药物的维持性输注时间为60-150分钟。

        而Phesgo能够缩短药物输注的时间的关键是来自于Halozyme专利的ENHANZE药物输送技术，其基于专利的重组人透明质酸酶（rHuPH20），该酶可暂时降解透明质酸（人体内的糖胺聚糖或天然糖链），以帮助其他注射治疗药物的分散和吸收。rHuPH20已被证明可以消除生物制剂体积的传统限制，可以通过皮下（皮肤下）输送。通过使用rHuPH20，不少经静脉注射的生物制剂和化合物可以改为皮下注射，而且能实现适当的联合给药治疗。ENHANZE还可以减少多次注射的需要，从而使皮下生物制剂受益。研究表明，这种方法可以缩短医疗保健者的给药时间。

        罗氏2期临床研究PHranceSCa也表明，接受HER2阳性乳腺癌治疗的患者中，85%（136/160）更喜欢皮肤下治疗，而不是静脉注射，这是因为他们在诊所的时间更短，而且治疗更舒适。Phesgo®有可能通过减少给药时间以及与治疗相关的其他成本（如在输液椅上花费的时间和药物制备）来帮助将医疗系统的压力降到最低。

        此次欧盟批准的Phesgo适应症与Perjeta相同。Perjeta的标准IV配方联合静脉注射Herceptin和化疗方案（以Perjeta为基础）目前已经在100多个国家被批准用于早期和转移性HER2阳性乳腺癌的治疗。在新辅助（术前）早期乳腺癌（eBC）中，Perjeta方案的病理完全缓解率比Herceptin和化疗几乎高出一倍。此外，在辅助（术后）eBC环境下，联合应用已被证明能显著降低侵袭性疾病复发或死亡的风险。在转移性环境中，联合应用对先前未经治疗（一线）的HER2阳性转移性乳腺癌患者显示出前所未有的生存益处。

参考来源：

1.Halozyme Announces Roche Receives European Commission Approval For Phesgo® (Fixed-Dose Combination Of Perjeta® and Herceptin® For Subcutaneous Injection) Utilizing Halozyme's ENHANZE® Technology For The Treatment Of Patients With HER2-Positive Breast Canc

2.European Commission approves Roche’s Phesgo (fixed-dose combination of Perjeta and Herceptin for subcutaneous injection) for people with HER2-positive breast cancer