2020年7月15-17日，国家药品监督管理局药品审评中心在线上举办“化学仿制药注射剂一致性评价技术研讨会”。研讨会以化学仿制药注射剂一致性评价相关专题为主，兼顾新修订《药品注册管理办法》及配套文件的讲解，系统介绍了化学仿制药注射剂一致性评价的工作概况并就相关问题进行了线上交流研讨。

注射剂一致性评价现场核查，对于关联化学原料药的延伸检查的启动规则?

许丹老师：对于注射剂一致性评价的品种，它应该是一个已上市的品种。它与参比制剂的对比研究的过程中，可能会出现处方工艺的变更，包括质量标准的一个重大的变更，对于这个变更就是我们启动核查的考虑因素之一。对于关联的化学原料药是否启动延伸检查，主要是关联的化学原料药是否存在和已上市品种采用的化学原料出现了变更，这个变更的程度是多大？根据这些情况评估是否延伸启动检查。

如果不是第一家进行一致性评价，那么在注册检验过程中方法复核是否仍需要进行？是否可以只进行样品检验？

许丹老师：方法复核是否仍需要进行跟一致性评价是不是第一家没有关系。是否需要进行方法复核法规定的很明确，依据是你所申报的这个方法与国家药品标准是否完全一致，如果存在不一致的情况，就有可能需要进行方法复核。那还有另外一种情形，就是在审评过程中根据审评的要求，可能对你的方法做了一定的调整，那么根据审评的需要，也有可能对你方法中的某一些项目进行单项复核。

一致性评价品种启动检查时是否发现场检查通知？

许丹老师：按照100号公告的要求，目前我们一致性评价是按有因检查的模式启动检查。有因检查是由核查中心来通知申请人，我们中心是不负责的，但是因为现在相应的法规和技术文件都在陆续的出台，后续有可能会有调整，请申请人关注药品审评中心的网站以及相应的法规和技术文件的要求。

一致性评价的药品的包材的性能和质量要和参比制剂一致，如果参比制剂的玻璃瓶外是有防紫外膜的，但是如果买到的美国的这个对照药不是美国的RLD，而是美国的RS，但是没有紫外膜，如果考虑到这个产品是一个小容量注射剂，稀释以后的使用是不是需要加速试验表明质量和参比一致，就可以不覆膜了？

王亚敏老师：覆膜的主要目的是防止紫外线照射之后对药品产生降解。如果不覆膜它产生的光照的降解产物的水平可能是那个覆膜以后的一倍以上。防紫外覆膜了以后对这个光照稳定性是有很大的帮助。尤其体现在临床使用过程中，你从大包装里边把这个西林瓶拿出来再使用，这些过程其实都有光照的一些问题的影响。参比制剂如果加了这个防紫外膜的话，他可能就会设计成一个20瓶、10瓶的这种大包装，如果没有防紫外线膜的话，那么可能我们就觉得没有覆膜可能对使用中有一些担心。你看到的美国对照药并没有紫外线膜，这种情况下不是通过加速试验证明说产品跟参比制剂质量一致，而是要考察在临床使用中，你模拟临床使用最差的最长的这种光照的条件下，是不是能够保证你和参比制剂在这种条件下的质量仍然一致，这个才是最重要的一个问题。

变更处方工艺的注射剂一致性评价品种是否一定需要进行现场检查？

许丹老师：我们现在启动注册核查，包括一致性评价的现场核查都是根据品种风险评估的结果进行的，综合品种的风险因素及合规的风险因素评定不同的风险级别，然后选取一定比例进行核查。所以，虽然您的注射剂变更了处方工艺，经风险评估后，如果风险并不大，那么也不一定会被抽中去检查。

对于滤芯的重复使用和使用次数的问题，它在研发阶段使用的次数少，那么上市以后，要做哪些研究？做哪些工作？怎么来决策增加使用的次数问题？

王亚敏老师：我们分两种情况来说明，对于终端灭菌工艺里边使用的滤芯，因为它不是做除菌过滤的，他只是在前面作为一个降微生物负荷。第一，我们不建议这个滤芯用于不同的品种之间交叉使用，第二，关于这个终端灭菌降微生物负荷的这些滤芯，是不是不能够重复使用？应该说，目前国内外的法规、GMP要求里边对此都没有明确说禁止不能重复使用。而且工业界呢也确实有这个重复使用的情况。如果需要重复使用的话，企业要做相关的研究和验证，而且研究和验证的重点放在清洁验证的方面，因为这个滤器不是终端除菌的，所以这个时候可能不是去挑战这个微生物截留，而是要结合你计划使用的周期和这个滤器的这种清洗的情况，重点考察的是他的清洗前后的滤膜的性能。对于无菌工艺生产中的除菌的过滤器，我国的GMP规定和欧洲的GMP规定里面的其实都谈到建议，欧洲的GMP是谈到一个批次建议就是更换一次滤器，咱们国家的GMP，是24小时内，也就是相当于一个批次就要换一个滤器，我们都不建议对这个采用除菌过滤，也就是无菌工艺生产的除菌过滤器再重复使用。但是我们不建议不代表禁止，只是我们提醒各位代表，如果你非要挑战坚持多次使用，那么要做的工作可能是非常复杂的，非常多的，所以我们不建议重复使用。那么除了这个除菌过滤的滤器和这个终端灭菌工艺使用的这个滤器之外，如果还有一些滤器是在这个前端，就是注射剂生产的前端去除一些可见异物，不溶性微粒啊等等的这些目的的话，我们建议对这些滤器重复使用的要求可以参照我前面说的第一点，就是终端灭菌的这些滤器的要求呢，去做相关的工作。

对于注射剂一致性评价里边使用的多肽原料药需要发生一些变更时，这个起始物料里边的保护氨基酸是不是要按照化学原料药的起始物料的要求进行控制，应该去怎么要求和考虑？

王亚敏老师：基于多年对合成多肽的审评经验和国内外相关的技术要求，我认为对这个多肽类药物的质量控制，光通过最后的质量标准是不可能完全实现的。那么对于合成多肽来说，除非说这是一个很简单的很短的肽，有可能做到100%分离，其他情况下即使是原研产品、国内外再好的企业可能都很难把合成多肽这个药物或者注射液里边所有存在的多肽的这些杂质100%的都分离，在此情况下，对于这些多肽药物的质量控制一定要结合这个终产品的质量标准，加上起始原料和这个过程的控制，那么对于这个多肽注射剂来说，光通过质量标准对比，并没有办法证明说你跟这个参比制剂的质量是完全一致的，我们建议对于合成多肽关键的保护氨基酸的质量要有一个提高，也就是参照我们技术要求要对原料药的质量提高做内控。对于合成多肽来我们建议，还要注意对保护氨基酸的质量进行提高，制定内控标准。内控标准可能从两个方面进行，一个是对于保护氨基酸的光学纯度的控制，可能仅仅采用这个比旋度是不够的，要采用一些这个手性HPLC的方法进行光学异构体进行控制，还有一方面是关于化学纯度的控制，可能要采用HPLC等方法，对这个多肽起始的保护氨基酸里边的这些特定杂质和非特定杂质呢进行控制和进行鉴定，这些杂质很有可能在最终的原料药和制剂的有关物质检查项下是检不出来，是分不开的，所以，我们要在源头保护氨基酸的这个内控标准里边对这些杂质进行控制。

人体的BE研究当中，对于特殊注射剂的设计，是采用健康受试者还是患者受试者？是如何考虑的，哪些方面的考量？用交叉的设计还是平行的设计，需要关注哪些问题？

王玉珠老师：以下说的这个核心理念适用于在比较仿制药和参比制剂差异的时候。从口服固体制剂BE的指导原则说起，2016年3月份发布的口服固体BE的指导原则有三个更敏感。第一个更敏感是，在受试者选择的时候选择健康人做受试者比选择患者要更敏感。第二个更敏感是，选择单次给药的方法，考察T、R制剂的差异比多次给药的方法要更敏感。第三个更敏感是，检测的物质，检测原型药物要比检测代谢产物，它去检测T、R制剂这些差异要更敏感。那么到底什么叫更敏感，就是说作为评价仿制药与参比制剂差异的一个科学的方法，BE研究，我们要把它的设计需要考虑最大化暴露T制剂和R制剂之间的一个制剂差异，为了使这两个制剂的差异暴露最大化，就要同时做到尽可能最小化T制剂和R制剂2组之间其他任何方面的一个差异的问题，或者叫均衡，尽可能的去均衡两组之间其他任何方面的一个差异前提在，对于受试者的选择来说，健康受试者就是最佳的一个选择，因为健康受试者的本体更干净、干扰更小、变异更低，或者说均衡性是最好的一个选择。关于这个交叉设计和平行设计，其实理念跟刚才那个是一样的，就说他是需要去考虑这T制剂、R制剂两个组件的一个均衡性的问题，或者是最小化差异问题。以便充分的让你的BE研究结果充分的体现，或者说暴露你T制剂和R制剂之间的一个差异。

关于BE研究的一个样本量问题？

王玉珠老师：样本量一定要满足临床试验评价的要求，要具有足够的统计学效力，要根据统计学的原理进行计算。有两个关键词，一个是主要终点指标，另外一个是脱落率。对于主要终点指标的理解是，比如说脂质体这种特殊注射剂它的主要终点指标可能不止一个，如果不是静脉给药的话，可能有AUC，Cmax，甚至AUC就有好几个，这个时候在设计这个样本量的时候，大家考虑不同的指标可能有不一样的变异度。因为不一样的变异度就能影响你的样本量的不同，大家要以更大的变异去计算样本量，总之是以你不同的变异计算出来的样本量最多的那个去取舍。不同的脱落率是说大家要考虑到你不同的试验设计，它的脱落率可能就是不同的，并不是所有的口服固体制剂的脱落率都是一样的，并不是所有交叉的设计的脱落率都是一样的，也并不是所有的特殊注射剂甚至说脂质体的脱粒都是一样的。比如试验周期特别长的脱落率可能就是要高于周期短的。比如说你重复交叉四周期的，重复交叉三周期的这个重复设计，他的脱落率就是要高于双交叉设计的脱落率。因此主要中间指标、脱落率、还是其他的一些关键的问题都会影响到样本的设计，不可能说我们要求你特注射剂的BE研究可以固化的一个样本量，这是不可能的。根据不同的制剂不同的特性，以及你要考察的不同的一个研究目的进行设计。

使用残存概率法的时候生物指示剂的D值如何选择?

石靖老师：残存概率法，因为他的这个热的暴露量并不是很高，所以说可能采用D值比较高的这个。我们前面提到的湿热芽孢杆菌的孢子来进行实验，有可能会出现一个失败的结果，那么这个时候我们可以选择一些D值相对比较低的生物指示剂来进行实验。具体可能要根据你具体测得的这个生物指示剂D值来计算，进行进一步的验证我们需要的生物指示剂的这个数量。在这个指导原则当中，都会推荐一些方法，我想很多的指南和现在已经有的资料当中也都推荐了相应的方法，大家可以去参考。对于微生物D值的这个控制也展示的很清楚，首先我们要进行一个微生物负荷的检查，发现污染菌之后，我们要进行一个简单的耐热性的检查，就是进行一个简单的100℃或者是保温处理，然后来考察我们这个污染菌的耐热性，如果能够通过这个检查存活下来的，我认为是耐热菌。然后这个耐热菌再通过煮沸或者是与已知生物指示剂的耐热性进行比较，来确定它的一个D值的范围。我们再根据我们在就是环境当中监测到这个耐热菌的D值，然后再来确定我们的验证所采用的这个生物制剂所需要的这个D值，这是我们验证的一个思路。但是实际上做一批或者三批或者几批的验证，其实是不能反映整个的这个生产过程当中的实际情况的，因为这个微生物的污染可能有一定的偶然，有一定的概率性，其实这个无菌保障，除了我们要进行工艺设计和验证以外，我们还要辅以这个GMP整个的这个GMP的保障和无菌体系的保障，那么肯定要进行日常的监控，那么至于怎么进行，就是按照上市后的那些GMP的原则监控，能达到我们全生命周期当中的一个无菌水平的保证。

冗余的过滤器中这个减菌的过滤需要设计几级？终端灭菌是否需要设计冗余过滤器？

石靖老师:这个减菌的不是我们在无菌生产当中的必须规定的一个工序，他们其实是用来降低灭菌或者过滤前的微生物负荷，实际上是一个降低风险的一个操作，所以这个操作完全是根据整个的产品和生产环境的情况来具体的设计。如果是卫生负荷会相对比较高的情况下，那这个除菌的过滤器就必须得设计甚至要超过一个，但是如果是整个车间的原辅料和包材细菌和热源控制情况非常好的话，考虑减少一部分这样的工艺也未尝不可，所以这部分的工艺完全是基于你产品的特点和你实际的生产线的情况来进行分析，最终的目的要控制无菌的风险。注射剂当中的生产周期和各步骤的除菌的设计，同样也是基于产品的工艺的情况和细菌污染的情况、还有整个的环境来确定的，那么通常可能要控制过滤到罐装的过程，如果是终端灭菌的还有考虑灌装到灭菌时间点的控制，以及整个的一个生产周期，但是注射剂的生产的设计其实可能大家都不是太一样，比如有的可能过滤之后就直接就罐装了，有的时候根本就不经过一个中间的这个容器，总体而言根据产品不同的特点来设计，除了必须要有除菌滤器。其他的工艺设计，就是应该是在控制风险的基础上，然后根据产品的特点来进行一个设计。

现场核查的批量是否可以大于注册批量，可接受的范围是多少？

许丹老师：按照药品注册管理办法的要求，注册核查的目的主要是核实申报资料的真实性一致性及药品商业化的生产条件，那么这个基础主要是围绕着申报资料。如果你申报资料中体现的所有的研究数据以及工艺验证的数据都已经有了，那我们目前启动核查的时间又和审评并行，那通常情况是没有现场核查批量大于注册批量的这么一个情况。但是也不排除会有一些特殊的情况，就可能需要审评和检查充分的沟通，达成一致意见以后，根据品种的情况来决定，如果贸然对现场核查的批量的予以放大可能会导致延迟核查的情况。

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