2020年7月15-17日，国家药品监督管理局药品审评中心在线上举办“化学仿制药注射剂一致性评价技术研讨会”。研讨会以化学仿制药注射剂一致性评价相关专题为主，兼顾新修订《药品注册管理办法》及配套文件的讲解，系统介绍了化学仿制药注射剂一致性评价的工作概况并就相关问题进行了线上交流研讨。

问题1

已经上市的化学仿制药注射剂如果做一致性评价的时候跟参比制剂进行质量对比研究，对比一批是否可以？如果不可以至少几批？这个要求是否可以延伸到新申报的化学仿制药注射剂？这个就包括我们的新3新4的化学仿制药注射剂的质量对比。

王亚敏老师：不管是已上市注射剂还是新申报新3新4的化学仿制药，在做质量对比研究的时候，对参比制剂的质量对比的要求以及参比制剂批次的要求都是一样的，那么具体选择几批？咱们在技术要求里边其实谈到的应该是个最低要求。比如说我们在做普通注射剂质量对比的时候，我们建议选择的是多批，也就是至少2批。那么对于特殊注射剂呢？我们选择的是至少3批。那么到底选择几批合适，你要结合这个制剂的特性，结合它的剂型以及你要进行开展的质量对比项目，以及你可能要达到的研究的目的去选择。比如说我们在工作中碰到一个特殊注射剂，这个特殊注射剂呢，它是在向我们申请注射剂一致性评价，同时向FDA申报了，那么这是因为是个特殊注射剂，它在对其中一个关键项目做对比的时候，因为它要确定这个关键项目最后拟定的限度到底多宽合适。我们了解的情况，这个企业其实选择了大概20批以上的参比制剂来进行比较，才最终确定了一个就是这个项目的一个参比制剂在一个什么样的范围内，那么像一些特殊注射剂，比如说：微球，你要在做体外释放度确定的时候，我想可能仅仅三批也是不够的，所以到底做几批呢，可能还是研究者根据这个制剂的特性，根据这个剂型，你这个研究的需要来确定。

问题2

仿制药的储藏条件和原研的储藏条件不同，比如仿制药是阴凉保存而原研可以在室温25℃以下保存。对于这样的产品如何开展一致性评价？是分别在各自的储存条件下进行质量对比研究吗？

王亚敏老师：可能咱们在国内的注射剂还是比较多的会碰到这个情况。对于这些产品来说，就要按照我们技术要求里边谈到的稳定性和我们一致性评价的药品的质量要跟参比制剂一致。这个质量一致不只是质量标准对比完的这个ph，杂质，含量一致，包括这个长期放置的稳定性，包括你配伍以后在配伍溶液中的稳定性都要做到跟参比制剂一致，这才叫质量一致。那么对于这个产品来说，我建议申请人可能要做比较多的工作，你要研究一下，当时你选择的这个原料药是不是的原料药的结晶工艺的问题？或者是原料药的其他什么问题导致原料药本身可能就会使你的制剂的稳定性比原研的稳定性差。同时也要注意结合这个参比制剂的辅料的种类和它的这个你能够检索到的或看到的这些相关的这些工艺的信息，去好好的做一下这个处方工艺的研究，最终的目的是要保证一致性评价跟这个参比的质量一致，而且这个稳定性也要一致，储藏条件也要一致。

问题3

粉针剂的注射剂一致性评价的工艺验证的批量是商业化批量的1/10，但是粉针分装的时候不存在批量放大的质量不合格的风险。这个代表认为这个粉针的分装放大风险比较小，一致性评价能批准之后，商业化做的这个生产的批量可否是做工艺验证的批量的十倍？

王亚敏老师：仿制药注射剂还是新3新4的仿制药，我们最后确定这个生产工艺信息表里边的这个批量或者批量范围都是基于申报资料提供的生产工艺验证、无菌灭菌工艺验证的这些数据来确定的。咱们就拿这个无菌分装的这个产品来说，如果你在提交申报资料的时候，并没有清晰的或者很确切的告诉审评员说商业化计划生产是目前工艺验证的10倍，现在的批量放大十倍以后，生产的时间是不是有延长？延长了多长时间？那么这些生产的时间应该是在无菌条件下进行的，如果这些时间在做无菌验证的时候都没有去得到验证，包括在做这个培养基模拟灌装的时候都没有得到验证的话，那么我想这个审评员在核定最后这个产品生产工艺信息表的时候，是不会随意同意你把这个商业化的批量随便放大十倍的。除此之外，我们刚才考虑的这是一个最简单的情况，就说这个无菌分装只是一种原料药，那么如果这个无菌分装涉及到两种，或者说原料药加碳酸钠这种混粉等等的情况，那么这个批量放大的时候，除了刚才说的这个无菌的风险之外，我们可能还要考虑这个无菌分装过程中的这个物料之间的分层或者这个均匀度有什么改变。所以这个放大可能都不是一个简单的事情，都要通过研究确认验证，确定之后才能去做这件事情。

问题4

特殊注射剂无单独技术要求参考的该如何进行研发？

王玉珠老师：当我们国家有发布的具体产品的指导原则的时候，先参考这部分的指导原则，那么如果说没有具体指导原则发布的情况下，建议大家参考我们已经发布的化学药品注射剂，特殊注射剂，仿制药质量和疗效一致性评价技术要求这样的一个共性的指导原则，这个指导原则是5月14号在国家局启动注射剂一致性评价这项工作的同时，药审中心挂网公布的，其中相关的药学的研究建议参考同一天发布的另外一个药学研究的指导原则。

问题5

对于某些特殊注射剂，FDA已有生物等效指南，CDE对于这些指南的观点是怎么样的？是不是评审的依据？如果不能满足FDA的指南要求，是否无法通过一致性评价？

王玉珠老师：国外其他监管机构发布的不管是具体产品的指导原则还是说共性的指导原则，大家都可以作为一种参考，尤其是其中的一些科学性的思想可以作为一种参考和借鉴。

问题6

复杂注射剂或者那曲肝素钙或者几种肝素钠，还有提到了几种微球、油溶液等等，去年我们一致性评价的培训会说出一些个药的指南，但目前呢仍然没有出台，针对这些情况，目前如果想进行研发，后续该怎么参考或怎么去启动这件事？

王玉珠老师：关于特殊注射剂仿制药研发的时候，一个总体的思想。就是参考可以有个先后的顺序，如果我们国家已经有发布的具体产品的指导原则的时候，大家最好很详细的去看药学方面是不是很一致、很匹配，然后再去参考。那么我们今天实际上给大家介绍了两个指导原则，一个是注射用紫杉醇白蛋白结合型的指导原则，还有一个是盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药的指导原则，即将发布的盐酸多柔比星脂质体注射液的指导原则。我们要了解这些指导原则中使用的方法是不是跟自己的产品匹配，如果是匹配的话，再按照这个去往下做。

问题7

关于湿热灭菌工艺，F0值计算的这个方式。对于这个灭菌工艺是计算保温时间的灭菌工艺？还是要计算升温降温阶段的这个累计的F0值？

石靖老师：根据我们现在的指导原则，包括我们之前的7号文，实际上对于F0值具体计算方式是没有明确的要求的。只是说F0值要大于12，至于怎么计算呢却没有明确。我们申报的过程当中应该更多的还是采用这个灭菌时间加灭菌温度的这个方式，也就是说是计算这个保温时间的这个F0值这种方式会更多一点。但是，也有少量的申请人，尤其是对一些大容量的注射剂，这个升温的过程和降温的过程，对它的这个累计的这个跟受热还是有一定的影响，所以他会采取这个F0表征这个灭菌工艺程序的这种方式。其实我个人是倾向于用前面一种方式，因为前面一种方式更加的直观，在工艺当中呢，也更加的容易控制，可能出现一些可能就是工艺偏移的这个可能性也会比较小。但是考虑到就是有一些特殊品种的特殊情况，其实我们提到的2019年版的这个EMA的这个指导原则里面，其实里面明确的推荐了应该是在110℃以上开始累计F0值。其实相对来说呢，我们也是有科学依据的，其实低于110℃的这个温度，他对整个F0值的贡献会非常的小。所以去累计这部分的温度，其实可能也没有太大的意义。那么这个，可能可以供大家作为一个参考吧。后续我们也会把这个问题带到我们的专家会上去讨论，因为我们也考虑把F0值累计的这个方式把它归纳指导原则当中，这样的话我们在研究还有审评当中也更具有一个实操性。

问题8

关于湿热灭菌的决策树的问题，比如说F0值＞12，还有F0值＞8，甚至F0值＜8的工艺。有可能通过各种各样的控制方式，是所谓的物理确认和生物学确认都达到F0值，都达到10-6这样一个水平，那么是不是可以选择相对低一些的这个无菌保障的方法？

石靖老师：我们有这个决策树，那么我们的研究首先是应该依据这个决策树来进行，因为我们决策树在制定的时候其实已经考虑到了这个无菌保障的风险，我在就是讲的时候已经提到了F0值＞12的这个过度杀灭法是已经把这个最坏的可能预计到了，所以这个时候我们对于微生物的一些负荷，包括污染和包材一些问题，可能我们都已经把他考虑进去了。所以在这个情况下其实我们的工艺控制的难度和复杂性是最小的。那么随着这个层级的降低，比如说我降到F0值＞8这个条件，那么我需要考虑和控制的因素就更多。我们这个无菌保障体系和我们这个筛选的角度上来看，就是我们肯定愿意选择倾向于风险因素越少的工艺。如果有可能，那么我建议还是首选这个F0值＞12，是我们可以通过验证证明我们这些工艺都是合适的。然后其次选择F0值＞8的这个工艺。那么对于F0值＜8的工艺呢，我们就不建议采用这个，如果是他真的是适应不了，就是没有办法采用这个F0值＞8的湿热灭菌工艺呢，我们就不太建议你再采用湿热灭菌的这个工艺了，你可以再进行一些处方工艺的一些筛选，或者是容器的筛选，在尽量的跟参比制剂进行对比研究，那么如果确实是不能采用F0值＞8这个工艺，那么建议大家还是选择这个无菌生产工艺来生产。

问题9

关于小容量注射剂的热穿透的问题，小容量注射剂，包括10ml的、3ml的、5ml的是否必须要做这个热穿透？

石靖老师：在我们的热穿透的标准实验当中，我们其实是规定探头是不能接近容器的。所以这个时候，其实探头的这个温度分布的状况实际上是没有办法来体现我们产品内部的情况的，但是对于小容量注射剂，大家可能普遍认为它的这个热传导的效率比较好，然后就是说，它可能很快的可以达到溶液中心的这个温度的平衡。所以这个时候可能热分布数据一定程度上能代表这个就是热穿透的这个数据。但是我个人的建议大家还是要根据产品的这个形状啊、容器呀、材质啊，还有我们这个溶液的性质来综合的评估。尽可能还是要进行这部分的实验，一般情况下可能存在最大的困难，是我的探头能不能放到这个瓶子里的问题。那么这个，如果经过评估，我们在指导原则里面也提到了，就是如果你经过综合评估探头是没有办法放到瓶子里面的，我经过一些实验的证实，也可以把探头放在外面，这个时候，是不是能用这个热分布的数据来代替热穿透的数据。我们要根据产品的具体的情况来进行一个评估和论证。这个问题也是我们会后续放到专家会上去统一讨论，如果能够明确的话，我们尽量在指导原则当中明确，如果不能明确的话，请大家还是尽量的按照我们指导原则的要求就是说进行这部分的实验。

本内容由注射剂工业网根据培训视频内容整理。如有偏差，敬请与本网站工作人员联系，还有部分答疑问题将陆续更新完整，请持续关注本网站内容。